Твердые дисперсии для улучшения характеристик лекарственных средств

Твердые дисперсии (solid dispersion, SD) – это технология, вызывающая огромный интерес, поскольку позволяет получать «перенасыщенный» раствор в биологических жидкостях, который может быть стабильным, по крайней мере в течение периода времени, достаточного для всасывания АФИ.

При получении твердой дисперсии молекулы вспомогательного вещества (полимера) встраиваются в кристаллы лекарственного вещества, разрушая тем самым его упорядоченную структуру. В результате образуется раствор, который не стабилен в случае изменения температуры, но в котором осаждение кинетически затруднено в течение определенного времени.

Твердые дисперсии для улучшения характеристик лекарственных средств

Твердые дисперсии (solid dispersion, SD) – это технология, вызывающая огромный интерес, поскольку позволяет получать «перенасыщенный» раствор в биологических жидкостях, который может быть стабильным, по крайней мере в течение периода времени, достаточного для всасывания АФИ.

При получении твердой дисперсии молекулы вспомогательного вещества (полимера) встраиваются в кристаллы лекарственного вещества, разрушая тем самым его упорядоченную структуру. В результате образуется раствор, который не стабилен в случае изменения температуры, но в котором осаждение кинетически затруднено в течение определенного времени.

Применение твёрдых дисперсий в фармацевтической практике перспективно для:

• оптимизации высвобождения активных веществ из лекарственной формы;

• повышения биодоступности;

• создания препаратов пролонгированного действия;

• создания лекарственной формы с контролируемым высвобождением АФИ;

• направленного транспорта АФИ в орган-мишень;

• устранения нежелательных побочных явлений за счёт снижения дозировки действующего вещества.

Как улучшить биодоступность АФИ

Многие из новых АФИ имеют низкую растворимость в воде и, как следствие, низкую биодоступность. Твердые дисперсии (SD) могут быть способом достижения этой цели.

В последние годы было разработано большое количество новых активных фармацевтических ингредиентов (AФИ), которые были тщательно изучены и включены в состав лекарственных препаратов. Многие, если не большинство, из новых AФИ имеют низкую растворимость в водной среде, поэтому их пероральное применение вызывает определенные сложности.

Микронизация не всегда приводит увеличению скорости растворения и абсорбции лекарственных веществ в следствии агломерации и агрегации. При микронизации происходит значительное увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиление сил ван-дер-вальсова притяжения между неполярными молекулами, что способствует процессам агломерации и агрегации. В некоторых случаях микронизация приводит к снижению терапевтического действия препарата.

 Методы создания  твердых дисперсий

Сейчас существует 2 технологические реализации создания твердых дисперсий: сушка и плавление. При  получении твердых дисперсий с использованием растворителя возможно применить традиционную сушку, сушку под вакуумом, распылительную сушку, турбо-сушку, лиофильную сушку и другие типы в зависимости от требований.

Оба метода – сорастворение в общем растворителе или плавление как эвтектической смеси – будут способствовать тесному контакту молекул AФИ и вспомогательного вещества. Разумеется, исследователи используют оба метода.

Как правило, распылительное высушивание может быть использовано при определенных обстоятельствах для 

получения достаточно большого количества препаратов с помощью метода твердой дисперсии. Тем не менее в этом случае применение нежелательных растворителей и отсутствие оборудования могут стать серьезными ограничениями.

Альтернативой распылительным сушкам можно поставить турбо-сушки. Данные сушки производят классификацию частиц благодаря центробежному эффекту вызванному кольцевой конструкцией сушилки и контролю вытяжки отработанного газа. Благодаря тороидальной конструкции агломерированные или влажные частицы возвращаются в сушильную камеру. Турбо-сушилки верное решение если есть жесткие требования к разбросу размеров частиц.

Следует учитывать, что масштабирование от лаборатории до производства в любом случае сопряжено с некоторым риском: крупные распылительные сушилки и турбо-сушки имеют большие форсунки, которые определяют иные размеры частиц или другое их распределение.

Многие АФИ термочувствительные и нагрев не допустим. В данном случае возможно применение вакуумной сушки или лиофильной сушки для получения твердой дисперсии. У данных систем нет проблем с масштабируемостью так как производиться возгонка растворителя в вакууме при контролируемых условиях. Необходимость измельчение или просеивание получившихся кристаллов это один из недостатков данного метода получения твердой дисперсии

Экструзия горячего расплава (HME) является альтернативным способом получения твердой дисперсии с достаточным выходом и обеспечением качества. Метод разработан для повышения биологической доступности труднорастворимых АФИ. Грануляция осуществляется путем предварительного плавления ингредиентов или смешивания лекарственного вещества в расплавленной основе в экструдере с последующим продавливанием через отверстия. Этот способ получения гранул лишен недостатков метода влажной грануляции: отрицательное влияние увлажнителя на действующее вещество и длительность сушки. Однако при выборе метода нужно учитывать возможные химические изменения АФИ

По результатам исследования BASF1, образование твердых растворов методом экструзии горячего расплава привело к значительному росту высвобождения иследуемых лекарственных веществ. Проведение анализа твердых растворов АФИ показало многократные уровни перенасыщения в сравнении с кристаллическим порошком с АФИ.

Неотъемлемой частью разработки рецептуры являются лабораторные исследования. Компания Three-Tec GmbH производит малые экструдеры с двойными шнеками диаметром от 5 мм, что позволяет экструдировать партии от 0,5 г. При разработке рецептуры производят сотни опытов экструзии вспомогательного вещества с АФИ для определения оптимальных настроек и состава. АФИ дорогостоящий продукт поэтому уменьшение размера партии позволяет снизить стоимость исследований. Масштабируемость — это ключевая особенность экструдеров от Three-Tec GmbH.

Компания «Бютлер энд Партнер» может предоставить обе технологии производства твердых дисперсий по технологии сушки и экструзии в лабораторных, R&D и промышленных масштабах от таких производителей как ThreeTec GmbH (Швейцария) методом горячей экструзии, Riera Nadeu (Испания) при помощи турбо-сушилки и European Spraydryer Technology (Великобритания) при помощи распылительной сушки, Zirbus (Германия) методом вакуум и лиофильной сушек.

Информационные ресурсы:

1. В.И. Чуешов, Е.В.Гладух, И.В.Сайко и др., Учебник "Технология лекрств промышленного производства" 2014, часть 1, 238-243 стр;

2. Д. Дьюрич и К. Колтер, Управление проектами НИОКР по вспомогательным веществам, БАСФ СЕ, г. Людвигсхафен, Германия, статья "Улучшение биодоступности фенофибрата и итраконазола методом образования твердых растворов при помощи инновационных амфифильных сополимеров" (журнал "Фармацевтическая отрасль", декабрь №6 (23) 2010);

3. Harke Pharma, статья "Повышение растворимости методом твердой дисперсии с использованием производных целлюлозы: концепция, процессы и обеспечение качества" (журнал "Фармацевтическая отрасль", ноябрь №6 (53) 2015).